Мечтаната ваканция на Луиджи за миг се превръща в ужасяващ кошмар. King Boo примамва Луиджи, Марио и приятелите им в луксозния хотел Last Resort, за да ги залови. Помогнете на уплашения, но решителен Луиджи да премине през коварните тематични етажи, да разкрива тайни, да преодолява препятствия и да побеждава неспокойни призраци.
Вашият основен помощник, подобрената прахосмукачка Poltergust G-00, може да засмуква призраци, да ги отблъсква и да използва новите атаки Slam и Burst. По пътя ще ви помага и Gooigi — зеленият клонинг на професор E. Gadd, който може да преминава през тесни проходи, да се движи по шипове и да достига места, недостъпни за Луиджи.